Safiye Sultan, Osmanlı Devleti'nin hem iç hem de dış siyasetine müdahale etmiştir.

1550'de Venedik'te dünyaya geldi. Safiye Sultan; Korfu Adası’nın Venedik Valisi olan Leonardo Baffo ‘nun tek çocuğudur. Safiye Sultan’ın asıl adı,  Sofia Bellicui Baffo’dur.  Sofia, dönemine göre oldukça iyi koşullarda bir eğitim aldı. Henüz on iki yaşındayken Akdeniz'de gemiyle yapılan bir seyahat sırasında Osmanlı korsanları tarafından kaçırıldı.

Bir yıl sonra İstanbul'daki Pera köle pazarında satışa sunuldu.  Sofia'nın güzelliği III. Murad'ın annesi Nurbanu Sultan'ın kulağına kadar geldi. Bu dönemde III. Murat, Manisa sancağında devlet meselelerinden uzak bir yaşam sürmekteydi. III. Murat’ın annesi Nurbanu Sultan Sofia'yı görür görmez onu oğlu için aradığı kız olduğuna karar verdi ve yüklü miktarda ödeme yaparak köle pazarında satışa sunulan Sofa’yı satın aldı.

İki yıl süreyle haremde eğitimden geçirilen Sofia'nın adı, Safiye olarak değiştirildi.

Safiye; arı, duru, saf güzellik anlamına gelir. Beline kadar uzanan sarı saçları, iri gözleri, uzun boyu, beyaz teni ve yürüyüşüyle sarayın en güzel cariyesiydi. On beş yaşında III. Murad'a sunuldu.

III. Murad, tahta geçince padişah hanımı oldu. Sultan Murad'a her gün yeni bir cariye sunuldu ve Safiye Sultan'ın düşmanları onu gözden düşürmek istediler. Ancak III. Murad'ın gözü hep en sevdiği hasekisine baktı.1585'dan itibaren güçlü kadın düşmanları yoktu, ama halen kadın rakipleri vardı. Bunlar Mihriban Haseki Sultan, Şahuban Haseki Sultan, Nazperver Haseki Sultan, Şemşi Ruhsar Haseki Sultan, Fahriye Haseki Sultan ve diğerleridir. İktidar yolunda, önüne çıkan engelleri kaldırma mücadelesi verdi.

Safiye sultan sarayın iç işlerinde böyle mücadele ederken aynı şekilde Osmanlı Devleti’nin dış işlerine de müdahale etmeye başlamıştır.

Bu anlamda yabancı hükümdarlarla doğrudan mektuplaştığı ve diplomatik ilişkiye girdiği bilinmektedir. İngiltere Kraliçesi I. Elizabeth ona 1593'te mücevherlerle işlenmiş bir portresini, o da kraliçeye gümüş işlemeli elbise ve kemerle altın işlemeli iki mendil gönderdi. Bu hediyeleşmeler daha sonra onun vâlide sultanlığı döneminde de sürdü; kraliçenin sunduğu bir arabaya elbise, kuşak, gümüş işlemeli iki havlu, üç mendil, yakut ve inci ile bezenmiş bir taçla mukabele etti. İngiltere elçisi Edward Barton da vâlide sultana verdiği hediyeler sayesinde İstanbul’daki tayinlerde etkin rol oynadı. Nitekim bu ilişkiler ve hediyeler etkisini gösterecek ve Safiye Sultan âdeta kraliçenin saraydaki en büyük destekçisi olacaktı. Kraliçe ona 1599’da süslü bir araba hediye etmiş ve Safiye Sultan da bu araba ile İstanbul’da o zaman için hiç alışılmadık şekilde gezmeye başlamıştır

Sokollu 1574'te ölen II. Selim'in yerine geçen III. Murad döneminde de sadrazamlığını sürdürdü. Sokullu, sudan bahanelerle Safiye’nin amcası oğlu olan Budin Beylerbeyi’ni idam ettirmesi Safiye’nin tepkisine neden oldu.  Bu nedenle Sokullu Mehmet Paşa,  Safiye Sultan tarafından  11 Ekim 1579 tarihinde derviş kılığına girmiş bir yeniçeri tarafından kalbinden hançerlenerek öldürüldü.

Paşa'yı öldüren şahıs ise hemen oracıkta askerler tarafından parçalanırken başta padişah olmak üzere bütün devlet ileri gelenleri hemen içeri alındı. Sokollu ise yapılan bütün müdahalelere rağmen kurtarılamadı ve kısa bir sürede hayatını kaybetti.

 Safiye Sultan, özellikle Sokollu Mehmed Paşa'nın 1579 yılındaki ölümünden sonra devlet yönetiminde oldukça aktif hale geldi.

1595 yılında III. Murad’ın vefatı ve oğlu III. Mehmed’in tahta geçmesiyle birlikte vâlide sultan olarak devlet içindeki konumu daha da güçlendi.

III. Mehmed’in büyük oğlu Mahmud’un annesinin girişimiyle tahta geçme planları yaptığı gerekçesiyle hem onun hem annesinin öldürülmesini sağlamıştı. III. Mehmed önemli konularda kendisine danışırdı. Nurbânû Vâlide Sultan günlük 2000 akçe alırken oğlu onun maaşını günlük 3000 akçeye çıkardı ve bu maaş oğlunun ölümünden sonra gönderildiği Eski Saray’da da kendisine ödendi. Devlet adamlarından rüşvet ve hediyeler alarak memuriyetlere tayinlerinde başrolü oynadı. Halk ve memurlar devlet işlerindeki bu etkin rolünü bildiği için işlerini gördürebilmek amacıyla ona başvurur, hatta bazen arabasının önünü kesip bu gibi konularda isteklerde bulunurdu. Sadrazamdan şeyhülislâma kadar bütün azil ve tayinlerde, devlet işlerinin yürütülmesinde birinci derecede etkili oldu. 1596 yılında Eğri seferine çıkan III. Mehmed, 1 milyar akçelik bir hazineyi annesinin kullanımına verdi. Bu sırada İstanbul’daki azil ve tayinlerle devlet işleri onun doğrudan müdahalesine daha açık bir duruma geldi. Ancak söz konusu müdahaleler onun sevilmeyen bir insan olmasına ve merkezde pek çok düşman kazanmasına sebep oldu. Eğri Kalesi’nin fetih haberinin İstanbul’a ulaşması üzerine fakirlere, yetim ve dullara sadaka dağıttı.

Dış politikada kayınvalidesi Nurbânû gibi Venedik yanlısı bir tutum izledi. Şüphesiz bu siyasette Venedik elçilerinin kendisine sunduğu zengin hediyelerin payı vardır. Safiye Sultan’ın Venedik’e desteği, kendisine verilen rüşvet ve hediyeler dönemin İstanbul elçilerinin raporlarına kadar yansımıştır. Onun sözünü tutan güvenilir bir kadın olduğunu ifade eden Venedik elçisi Matteo Zane, elçilerin kendisine hediye vermesini beklemeden kendisinin almak istediği şeyi onlardan talep ettiğini belirtir. Venedik, Safiye Sultan sayesinde ikili ilişkilerde ortaya çıkan pek çok tehlikeyi büyümeden atlattı. Vâlide sultan, elçiliklerle olan irtibatını yakın hizmetkârı, kirakadın, yahudi Esparanzo Malchi vasıtasıyla sağlamaktaydı. İşleyen rüşvet çarkının da merkezinde olan Esparanzo, bu sayede büyük bir servete sahip oldu; İstanbul Gümrüğü’nü iltizamla aldı ve karşılığında verdiği kalp akçe yüzünden 1 Nisan 1600 tarihinde hassa sipahilerinin çıkardığı bir isyanda oğluyla birlikte feci şekilde öldürüldü. Âsilerin bu işte büyük payı olduğunu düşündükleri Safiye Sultan ise bu bâdireden zorlukla yakasını kurtardı. Zira padişah annesini uyaracağını söyleyerek isyancıları ancak yatıştırabildi.

Şehzade’nin Boğdurulması:

1587'de doğan Şehzade Mahmud ve annesi Mahpeykar Sultan, Safiye Sultan'ın iktidarının geleceğini tehdit ediyorlardı. Bu yüzden gelininin ve torununun ortadan kalkması gerekiyordu. Oğlu III. Mehmed'i dolduran Safiye Sultan amacına ulaştı. 1603'de Şehzade Mahmud sessizce sarayda boğduruldu. Annesi ise sürgün edildi. Böylece Safiye Sultan için ortadan bir engel daha kalktı.

Oğlu sultan III. Mehmed'in vefatından sonra valide sultanlığı bitip Büyük Valide Sultan makamına geçti. Handan Sultan'ın oğlu I. Ahmed tahta çıkmasına rağmen Harem'i hala babaanne Safiye Sultan yönetiyor ve Valide Sultan olan Handan Sultan'dan daha fazla maaş alıyordu. Bu gücü uzun sürmedi.

I. Ahmed'in eşi olan Kösem Sultan'ın Haseki Sultan olmasıyla gözden düştü ve eski saraya sürgün edildi